得知起义消息已经泄露，张角无法再等待原定的起义日期，于是果断决定提前发动起义。他自封为“天公将军”，而张宝和张梁则分别被封为“地公将军”和“人公将军”。起义军以黄色头巾为标志，因此被称为“黄巾军”。张角三人率领黄巾军四处征战，攻占郡县，斩杀贪官污吏，并将官府的钱财粮食分给贫苦百姓。
汉灵帝得知起义军势如破竹，攻占了大量郡县，心中焦急万分。他急忙任命何进为大将军，统领羽林军前往镇压张角。同时，他还下令各郡县加强军事训练，准备迎战。然而，这一举措却给地方势力提供了扩张势力的机会。许多官员表面上服从朝廷命令，暗中却利用军队扩充自己的势力。
在汉军与黄巾军的初期交锋中，汉军屡屡受挫，黄巾军势如破竹，相继占领更多郡县。张角等人越战越勇，东汉政权岌岌可危。汉军损失惨重，大量将领和士兵阵亡，更多的军队被黄巾军围困。面对如此危局，汉灵帝不得不求助于地方军阀曹操，命令他带兵支援前线。曹操与汉军首领皇甫嵩在长社城展开激战，最终成功消灭了一万多黄巾军，汉军士气得以重振。
经过几场激战，汉军士气高昂，接连取得胜利，黄巾军遭受重创。其中，黄巾将领张曼成在与东汉将领秦颉的交锋中不幸阵亡。然而，黄巾军并未因此屈服，赵洪迅速接替张曼成，领导军队继续战斗，并在短短数日内成功攻克宛城。
秦颉为夺回宛城，联合地方势力发起围攻。尽管黄巾军在战斗中损失了大量将士，但他们仍然坚守宛城，毫不退缩。与此同时，张角在河北指挥黄巾军展开反击，初期虽遭遇挫折，但随后汉军内部矛盾激化，黄巾军趁机发动猛烈攻势，将汉军逼至连连败退的边缘。
就在胜利曙光即将降临之际，张角却突然身患重病。由于缺乏有效的医疗救治，加上军队中无其他医生可用，张角病情迅速恶化，最终不幸病逝。张梁和张宝随后接掌黄巾军大权，但他们在取得一系列胜利后，逐渐变得骄傲自满，忽视了士兵的训练和备战。
一天夜晚，汉军突然发动袭击，黄巾军在广宗的驻扎地遭到重创，张梁英勇牺牲，数万士兵壮烈牺牲。随后，汉军又迅速赶往曲阳，与张宝率领的起义军展开激战。最终，张宝也在战斗中阵亡，他麾下的十余万起义军几乎全军覆没。
公元188年，部分幸存的黄巾军再次掀起起义浪潮，多个郡县相继落入他们手中。这次起义虽然规模不大，但分布广泛、数量众多，给东汉政府带来了极大的镇压压力。太常刘焉向汉灵帝提出建议，允许地方官员自行镇压起义军。这一措施虽然短期内有效遏制了起义军的扩张，但长远来看，却加剧了地方政权的膨胀和中央政权的削弱。地方官员逐渐拥兵自重，不再完全听从皇帝的命令。
公元192年，经过中央政府和地方势力的共同打压，黄巾起义最终宣告失败。然而，这场起义给东汉政府带来了沉重的打击，加速了东汉王朝的衰落，也为东汉末年军阀混战的序幕拉开了帷幕。