在经历夷陵之战的惨痛挫败后，刘备身心俱疲，病体沉疴于白帝城，虽百药尝试，病情却未见起色。自知时日无多，刘备紧急派遣使者快马加鞭赶往成都，召丞相诸葛亮前来托付大事。当诸葛亮风尘仆仆地出现在刘备榻前，刘备难掩心中酸楚，泪水潸然而下，悔言道：“未纳丞相之谏，致有今日之败，不仅蜀汉基业濒危，吾身亦将殆矣。稚子刘禅，年少懵懂，不堪国之重负，望丞相日后多加庇护。”
诸葛亮闻此言，心中哀痛更甚，却只见刘备强撑着最后一丝气力，继续嘱托：“刘禅若可造就，丞相当倾力辅佐；若其无治国之才，一切皆由丞相决断。”语毕，刘备溘然长逝，留下满室的哀伤与未竟的宏愿。
诸葛亮强忍丧主之痛，稳定心神，返回成都宣告刘备的噩耗，并着手筹备后事。不久，刘禅在诸葛亮的扶持下继位，史书将其记载为蜀汉后主。
公元223年，益州郡豪强雍闿趁着刘备逝世后的动荡，发动叛乱，意图颠覆蜀汉政权。他先是杀害了益州太守正昂，并将接替的太守张裔送往东吴，试图拉拢南中四郡的民族势力共同反叛。然而，由于缺乏信任，南中各族并未积极响应雍闿。
消息传至成都，诸葛亮冷静应对，采取双管齐下的策略：一方面，他致信雍闿，劝其归顺，同时派遣邓芝与陈震赴东吴修复邦交，以稳定外部环境；另一方面，加强南境防御，命龚禄整备边防，以防不测。诸葛亮深知，国丧之际，稳定内部、巩固国防为首要任务，故决定亲征南中，以安定大局。
出征前夕，马谡向诸葛亮献策，强调“攻心为上，攻城次之；心战为上，兵战次之”，认为赢得民心才是长久之计。诸葛亮深以为然，遂部署三路大军，分进合击。自己亲率一部沿水路进发，马忠与李恢则分别指向牂柯郡和益州郡。战事初起，牂柯与越巂的叛军首领与雍闿之间的矛盾激化，最终导致雍闿被高定所杀，其势力落入孟获手中。