而在巩固对埃及的统治后，亚历山大四世则继续挥剑，以埃及为中心向四周发起再征服式军事运动。
1518年，罗马势力进入努比亚，以容忍科普特异端为条件劝使信仰科普特正教的两个古老王国马库里亚与阿洛迪亚主动接受帝国的保护。
1520年，回教两圣城落入罗马人的控制之下。为了抚慰境内的慕斯林，亚历山大四世除了下令在两城各建一座正教堂外再无过分之举，而是任命的新月教圣裔哈希姆家族中愿意归顺于他的为谢里夫，继续管理统治当地。同年，波斯尼亚王国被罗马帝国与匈牙利王国瓜分而灭亡。
1522年，罗马帝国的骆驼骑兵攻入费赞王国，吞并包括其首都在内的沿海与绿洲地区，将费赞巴努·哈塔卜王朝（the Banu Khattab dynasty）的末代马利克驱逐入茫茫沙海之中。这位悲催的末代君主最终消失在了史册之中，当帝国未来的黎波里塔尼亚将军派探险队南下勘测地形时，他们在南方的沙漠绿洲中撞见的是一个自称奥拉徳·穆罕默德（Awlad Muhammad）而臣服于名为卡奈姆（The Kanem Empire）的沙海帝国的部落。
1525年，代表皇帝意志的宦官所罗门率领一队千人余的精锐探险者东出红海。年底，即将回国的他们在亚丁湾感受到当地塔希尔王朝的敌视后，探险者们一不做二不休，索性用黄金收买了亚丁的边军，趁夜割据了毗邻亚丁港的战略要地——丕林岛（بريم）。他们此举自然引起了也门苏丹阿卜杜勒·马利克（Abd al-Malik bin Muhammad）的愤怒，但数次进攻都被其化解。
次年春，得到探险队消息的帝国立即派五千士兵自吉达港出发，占领了红海沿岸各岛屿与曼德海峡西北角，攻克了也门的首都宰比德（Zabid/زَبِيد），将末代也门苏丹阿卜杜勒从王宫内拖出，押往君士坦丁堡处死。自此也门苏丹国灭亡，但先前一直龟缩在高地的宰德派伊玛目穆塔瓦基尔·叶海亚（Al-Mutawakkil Yahya Sharaf ad-Din）迅速出手，接手了苏丹国的残余势力，在年末成立了也门伊玛目国。由于所属的宰德派与萨法维所信的十二伊玛目派同属什叶派，因此受到罗马人直接威胁的也门在不久后夜顺理成章地跟波斯人搅在了一起，困扰了罗马帝国长达百来年时间。
之后十来年，罗马帝国在亚历山大四世的统治下继续对外扩张与内部变革：夺取了匈牙利治下的波斯尼亚地区，逼迫瓦拉几亚与摩尔达维亚臣服，与突尼斯哈夫斯王朝的数场无疾而终的大小战役，对西西里岛的试探性进攻，在大小安提利亚群岛与印度洋的殖民扩张，通过挑拨哈布斯堡王朝与匈雅提王朝而维系西部边境的稳定，在将绝大多数安纳托利亚内陆正式纳入直辖统治……
1540年，备受广大罗马人爱戴的“大帝”亚历山大四世去世，时年68岁。他在位的40年，充分发挥了曼努埃尔留给他的国力，把罗马帝国带回它应有的地位。
由于其长孙君士坦丁年幼，因此亚历山大留下遗嘱，让自己的至交奥斯马利斯家族的所罗门·奥斯马利斯辅佐小皇帝直至成年。这位所罗门既是奥斯马利斯家族开创者穆罕默德·奥斯马利斯的曾孙，同时也是当年向亚历山大进言进攻埃及的那位瑟利姆·奥斯马利斯的儿子。
但1540年秋，野心不小的所罗门却大胆地踏出其故友未曾设想的一步。他这年9月27日在发动政变迅速地扫清首都的政敌，并在10月1日这天早上加冕为君士坦丁十二世的共治皇帝，称共治巴西琉斯所罗门。
共治皇帝所罗门在位期间，罗马帝国正式与法兰西王国结盟，共同对付双方的大敌哈布斯堡君主国这一庞然大物。在海外，他也成功派人占领了阿尔金角的一段，将其命名为曼努埃尔角。此外，经过两次的黎波里塔尼亚战役，突尼斯的哈夫斯王朝与特莱姆森的扎亚尼德王朝也终于在1554年宣告灭亡，阿非利加行省自此重归罗马治下。顺带一提，在这些战役中立下丰功伟绩者希德尔·巴巴罗萨（Hidir Barbarossa）③被皇帝任命为将军，负责管辖当地。
同时，为遏制罗斯人在东欧大草原的扩张，所罗门在1550年下场，派兵北上保住了喀山汗国。这是罗马人首次下场阻止罗斯人向东方的扩张。
但好景不长，1556年，在西班牙哈布斯堡王朝的支持下，慕斯林在阿非利加爆发了大规模起义，突尼斯与特莱姆森复国。共治皇帝所罗门大怒，派兵前去剿灭，但中地中海舰队被西班牙无敌舰队歼灭，驻军也在舰队灭掉从而得不到补给后伙同分离势力与马穆鲁克贵胄就地哗变，建立了独立的昔兰尼加王国。
遭遇如此变故，被架空了16年的小皇帝君士坦丁发动政变，扳倒了把持朝政长达16年的所罗门。在被迫退掉共治巴西琉斯之位后，所罗门下台，他的余生自此在普鲁萨的修道院度过。此时，时年25岁的君士坦丁十二世·加夫拉斯终于正式亲政，接过了帝国的最高权力。
此时，以为会顺利达到目的西班牙却迎来了年轻但手段老辣的罗马皇帝一阵痛击。君士坦丁十二世先是鼓动法国继续意大利战争，分散了西班牙的精力，又临危任命巴巴罗萨③为海军都督、集结了东地中海舰队向中地中海杀去，重新取得制海权。而后——
1558年，昔兰尼加王国独立失败，罗马帝国收复昔兰尼加；
1560年年初，哈夫斯王朝再度灭亡；年中，扎亚尼德王朝被摩洛哥苏丹国与罗马帝国瓜分，再度灭亡。为巩固对巴巴里海岸的控制，君士坦丁在当地设立了阿尔及尔公国，追授已故的巴巴罗萨兄弟分别为一世与二世，并任命希德尔之子哈里为大公，称巴巴罗萨三世，替帝国世袭治理当地。
自此，困扰帝国的阿非利加危机自此结束。
解决了阿非利加危机后，发觉君士坦丁堡派出的埃及总督已经难以完全控制埃及局势的皇帝开始计划将马穆鲁克们剥离出埃及。
1563年，君士坦丁十二世下诏，宣布将埃及地区纳入直辖，并拉高了对当地豪强的赋税。同年7月，埃及地方势力发动大规模叛乱，宣布脱离帝国成立埃及苏丹国，内战爆发。
这场内战持续了十来年时间，其强度超乎了皇帝一开始的预料。在三年后宣布将赋税降回原先规模后，叛乱的力度丝毫没有降低。在内战持续这些年间，帝国境内的其他慕斯林为主的地区也爆发了对君士坦丁堡的叛乱，萨法维波斯、哈布斯堡君主国、匈牙利与摩洛哥等境外势力也涉入其间，罗马帝国再次站到了历史的十字路口。这期间，为了获取足够的黄金，君士坦丁十二世还对俄罗斯出售了“凯撒”头衔，并在1565年把普世牧首派往莫斯科，让他亲自加冕伊凡四世为帝。
但最终在1570年，最后一位被称为马穆鲁克的埃及苏丹在阿库里亚被努比亚人抓获，献给了罗马帝国，这场内战终于宣告结束。
1572年，罗马帝国终于把手伸到了埃塞俄比亚高原，并在1575年帮助埃塞俄比亚帝国灭掉了阿达尔苏丹国。
1578年，为惩戒曾经干涉过内战的摩洛哥，罗马帝国派出附庸阿尔及尔大公巴巴罗萨三世，伙同葡萄牙对摩洛哥宣战。同年8月4日，四王之战在马哈赞河（Wadi al-Makhazin）爆发，摩洛哥军大获全胜，葡萄牙国王塞巴斯蒂昂、摩洛哥前代苏丹穆泰瓦基勒与阿尔及尔大公巴巴罗萨三世阵亡，但摩洛哥苏丹马利克也从次日夜间重伤而死，君士坦丁十二世被迫放弃了进一步进攻摩洛哥的计划。
1580年，面对无嗣而终的葡萄牙阿维拉王朝残余势力的求援，被异教徒与西班牙一起卡住直布罗陀海峡咽喉的君士坦丁十二世为与西班牙和解，默认了西班牙国王腓力二世合并葡萄牙的行径。
1585年，罗马帝国与西班牙王国一起出兵摩洛哥，前者拿下了梅梅利亚角，后者夺取了休达港。
1588年，西班牙无敌舰队在进攻英国的途中全军覆没，君士坦丁十二世立即反手继续跟法兰西修复关系，出兵意大利，继续搅浑持续了百年多的意大利战争。同年，皇帝派万人大军驻扎在摩尔达维亚，避免波兰与立陶宛两国再次直接出兵处于混乱时期的俄罗斯。
1590年，罗马帝国在印度洋的扩张取得突破性进展，“孟买七岛”被帝国从古吉拉特苏丹国手上购取，并被重新命名为古代希腊人对其的称谓“海波达埃希亚”（Heptanesia）。同年底，葡萄牙的果阿被罗马人攻取，罗马帝国暂时独享了印度洋贸易的成果。
1600年，曾经扭转战局而后毁誉参半但最终证明了自己的君士坦丁十二世逝世，享年69岁。
但这远非罗马帝国的终局，直到几百年后世间的大变局来临……